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制藥潔凈室VHP空間滅菌的工程實施技術

發布時間:2018-09-19

在對生物醫藥潔凈室及其他潔凈行業的潔凈空間進行滅菌,傳統的方式存在時間長、可驗證性差,且具有破壞性等缺點。通過VHP空間滅菌技術和空調系統結合應用在生物制藥潔凈室,并通過典型的工程實例分析,對系統除濕、材料選擇、空調系統配合、圍護結構以及安全等方面闡述了VHP如何借助空調系統進行空間滅菌的應用。該種滅菌方式可以借鑒到相類似的潔凈空間滅菌領域。

潔凈室普通的滅菌方法難以標準化,勞動密集,驗證困難,并且對操作工和環境存在潛在的危險。與空調系統結合在一起的VHP滅菌技術除了能夠克服傳統滅菌技術的缺點外,還具有如下優點:極好的材料兼容性,廣譜殺菌功效,可以再生,無菌保證水平更高。所以研究VHP如何與空調系統相結合進行空間滅菌對未來的生物醫藥潔凈室規模化、標準化空間滅菌有著重要的實際指導意義。

1VHP滅菌

VHP(Vaporized Hydrogen Peroxide)即氣化過氧化氫,近些年來關于氣態過氧化氫的滅菌效果不斷有研究報導, 其主要原理是生成游離的氫氧基,用于進攻細胞成分,包括脂類,蛋白質和 DNA,并已被廣泛用于生物制藥行業的滅菌[1-2]。

VHP滅菌與傳統滅菌方式技術的比較已經有研究[3-4],從各種比較可知,VHP滅菌方式無論從滅菌的效果、滅菌后的殘留物、滅菌時間、適用場合以及在實際滅菌過程中對作業人員的傷害性,相對傳統的滅菌方式都有其顯而易見的優勢。

2VHP進行空間滅菌的工程實施

2015年,我司承接的土耳其V項目在安卡拉投資設立了動物疫苗制造車間,生產過程中采用對動物疫苗有高抗性的原料。在生產核心區的動物孵化、藥品灌裝車間及動物實驗室等潔凈間,生產過程中會有原料、中間體進出生產區,這就要求有高效、可靠的滅菌方法來進行物料表面及對空間進行滅菌,同時需要以最小的操作時間來完成物料的轉移。針對本項目的特點,需要在各種滅菌工藝中尋找到合適的滅菌方法來實現。

在考慮各種綜合解決方案的過程中,針對使用方提出的幾點要求,一是滅菌頻率高,這就要求盡量縮短操作周期;二是盡量采用干式滅菌法,以減少滅菌環節對潔凈室整體受控環境的影響。

根據以往國內的項目經驗及對歐盟GMP的理解,并綜合考慮項目的實際運行操作情況及遠程技術溝通及遠程設備材料運輸等一系列情況,本項目最終選用了固定式VHP發生器對潔凈空間系統進行滅菌的方式,這樣更能適應本項目的要求。

VHP進行系統空間滅菌的應用

(1)土耳其V項目采用固定式VHP結合空調系統對房間進行空間滅菌。

(2)VHP滅菌過程

除濕——降低空間的相對濕度,達到期望VHP滅菌所需要的濕度水平。

保持VHP發生器設備連接到風管系統的閥門關閉,系統經空調機組運行,通過轉輪除濕功能段盡量降低濕度,使空調系統及房間內的空氣達到潔凈系統所需的潔凈等級及溫濕度要求即可。即VHP 滅菌在低濕(濕度<40%)狀態滅菌效果最佳。

調節——增加注射速率,減少循環時間,從而快速增加H2O2濃度。

關閉空調系統的新風閥、排風閥,關閉空調系統的冷熱源閥門,打開通至房間的干空氣調節閥至全開位置,打開VHP管路與空調系統連接之閥門至全開位置,同時開啟VHP發生器,過氧化氫加液裝置給VHP發生裝置供給液態過氧化氫,過氧化氫氣體發生裝置將液態過氧化氫轉換為氣態,然后經過送風支管(如圖3)、送風風口傳輸至各需要滅菌的潔凈空間內,對房間、物料、產品和設備等進行滅菌。在VHP和干燥空氣進入密閉潔凈空間的同時,根據通入的氣體量通過自控系統對排風閥門進行調節。此調節過程中保持整個空調系統的相對濕度大約為 50%。

生物除污染——保持一定的H2O2濃度,具有恒定的“滅菌”能力。

使空調系統風管、房間、設備等空間內保持一定的VHP濃度,達到滅菌的效果。本項目設定607mg/m3 的濃度值。

通風——含循環、快速減少H2O2的濃度,達到健康、安全的目的。

滅菌結束后,關閉與空調系統連接的VHP管路上閥門,同時開啟空調系統的新風和排風閥,關閉進入房間干燥空氣的閥門,將多余的過氧化氫氣體通過催化裂解裝置分解掉,達到排放標準后通過排風系統除掉。

固定式VHP空間滅菌在實際工程中的應用問題

(1)滅菌過程中濕度的問題

由于移動式VHP發生器一般都自帶除濕設備,可以保證滅菌過程中空間內濕度可以控制在40%,此濕度下VHP滅菌效果最佳。但在土耳其V項目中采用的是固定式的VHP滅菌系統,此項目通過采用帶轉輪除濕的空調機組及單獨的干燥空氣系統相結合來盡量降低系統濕度。

在此項目中為保證房間的滅菌效果最佳,滅菌前已將滅菌空間達到以下條件:

① 房間的溫度≥25℃,濕度≤40%。

② 房間的換氣次數≥10次。

③ 冷熱水閥通過BMS全自動控制,且送排風機變頻控制。

④ 保證滅菌空間所有的門和開口都是關閉狀況。

⑤ 通過改變送風風機和排風風機的頻率及轉輪除濕機達到滅菌前的濕度控制。

(2)滅菌過程中高效過濾器的問題

通常來說,生物醫藥各潔凈室的末端都會有高效過濾器,若VHP需要經過高效過濾器,則會因過濾器介質的吸收作用,使滅殺微生物的速度減慢并因最后階段的通風時間增加而導致整個滅菌周期延長。該項目系統中的高效過濾器是設置在空調機組中,故不存在此問題。但若實際應用中,不可避免的要把高效過濾器設置在風管的末端,建議可以通過給高效過濾器設旁路來加快工作區的滅菌速度。當然,VHP對高效過濾器也是可以兼容的,可以選用鋁制框架、玻璃纖維介質的高效過濾器,確保密封所用的是硅膠。

(3)空間圍護結構密閉性在VHP滅菌系統中的應用

在土耳其V項目中VHP滅菌的潔凈室圍護結構采用50mm厚夾芯金屬隔墻系列彩鋼板。VHP滅菌過程中的潔凈室密封問題也是施工控制的重點難點之一。此項目圍護結構施工順序按先做頂板再安裝墻板順序執行,這樣做更有利于頂板與墻板之間的密封。所有縫隙均用瓷白色中性膠密封,雙面打密封膠。不能雙面打密封膠的板縫,如靠土建墻板,包柱墻板,夾道墻板等按正壓端密封原則進行,安裝時應在板縫內預先注入密封膠,采用槽內四點打膠、或對角打膠法將連接配件與板材之間縫隙填密實,確保無泄露。

(4)充氣密封門在VHP滅菌系統中的應用

充氣式氣密門主要應用于使用VHP滅菌空間的進、出口緩沖區。在潔凈室內,由彩鋼板維護搭建的房間通常視為密閉的,只有在人員及物料進、出品的門需采用密封性可靠的充氣密封門做為氣閘室的專用門,以保證滅菌過程中,滅菌環境與外部環境完全隔離。

充氣密封門主要有三大塊功能模塊,一是門體充氣密封結構,二是互鎖控制系統,三是潔凈壓縮空氣充放管路系統。充氣式氣密門主要由門框、門板、充氣密封膠條、充放氣控制系統及與相關部件的邏輯控制系統組成,其中充氣密封條鑲嵌在門板骨架的凹槽內。 門框與門板的四角為R>150mm的圓弧角,門板為三明治結構,中間為保溫、隔熱材料,兩側面板通過壓合制板技術與骨架牢固結合。門框與門板的材質為304不銹鋼。如圖4所示。

充氣式氣密門的工作原理為:門開啟時,充氣膨脹密封條放氣收縮在凹槽內;門關閉時,充氣密封條充氣膨脹,以使門和門框之間形成緊密封閉,同時門被電磁鎖鎖住。充氣密封門的關鍵驗證點為氣密的可靠性及控制邏輯的安全性。這一點在土耳其V項目的執行過程中得到充分的驗證。出廠的每一扇門在裝貨前客戶都來工廠進行FAT,并確保逐一通過泄露性測試后方可發貨。VHP滅菌技術及充氣密封門技術在VHP應用領域密不可分。

(5)VHP滅菌整合空調系統的材料應用

① 管路系統

? VHP管道:推薦使用CPVC材質

? 風系統管路:風管采用鍍鋅鋼板制作是可接受的,土耳其V項目的風管用的是鍍鋅層厚度為180 g的鍍鋅鋼板制作而成,在后期的調試驗證使用中未出現問題;管路中的濕度探頭不采用銅線圈形式。

② 圍護結構

在使用VHP滅菌的房間采用的是氟碳涂層的彩鋼板,非VHP滅菌區域使用常規的PE涂層彩鋼板。需要使用VHP進行滅菌的潔凈室的門推薦采用密胺樹脂門,每個獨立的滅菌空間與其他系統相連的門均使用氣密門。不論使用的是何種建筑材料,在滅菌期間房間必須很好的密封以防止工作暴露于相鄰的工作區。

3結束語

通過以上VHP進行空間滅菌技術在項目上的應用的探討,可見VHP滅菌技術可以像臭氧消毒方式一樣與空調系統相結合使用,但是需要格外關注過程中的系統濕度、密閉性,并注意相關材料的選擇。VHP滅菌的整個過程是可驗證的,具有重復性,并且對于常規的生物制藥潔凈室、生產工藝設備及用于記錄監測的電子產品都是兼容的,這種滅菌過程是迅速的[5]。因此本文提出的VHP技術借助空調系統相結合進行滅菌的方式可以借鑒到相類似的潔凈空間滅菌領域。

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